1. 아리앗 산의 고대의 수호신 3인방이 세계석을 지키지 못한 후 영혼이 타락하여 상급 보스로 나온다.

2. 전작 바바리안 도시의 도박사로 나왔던 앤냐라는 NPC가 이번 디아블로 3에서는 바바리안 도시의 촌장으로 나온다.

3. 전작 바바리안 도시의 대장장이는 살해당했다는 설정.

4. 도박 시스템이 없어졋다.

5. 전작 디아블로 2 액트 1의 도박사였던 기드의 시체가 등장한다.

6. 압드 알 하지르라는 NPC의 시체가 나오고 이 시체에서 중요한 퀘스트 아이템이 나온다.